中醫(yī)鬼才倪海(hǎi)廈曾經說(shuō)過一(yī)句話(huà)：大(dà®₽σ )麻是(shì)最好(hǎo)的(de)中藥。因為(wèi)大(dà)麻是(shì)植ε××∏物(wù)，所以藥廠(chǎng)不(bù)能(néng)夠去(qù)申請(qǐng)專利，因為( ✘Ωwèi)這(zhè)專利是(shì)屬于上(shàng)帝的(de)&h≥σ€♠ellip;…

最近(jìn)，美(měi)國(guó)衛生(shλ✘±<ēng)與公衆服務部（HHS）下(xià)屬≥• 國(guó)家(jiā)醫(yī)學圖書(shū)館上(shàng)發布了(le)的(d↓ λ e)一(yī)篇綜述論文(wén)如(rú)下(xià)：

大(dà)麻二酚（CBD）是(shì)一(yī)種從(cóng)大(dà)麻植物(wù)中提α÷取的(de)非精神活性成分(fēn)，已在多(duō)種疾$$病中顯示出治療效果，包括焦慮症，神經系統疾病，炎症和(hé)腫瘤。CBD可(kě)通(tōn↑§g)過調節細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡和(hé)自(zì)噬、抑制(zhì)腫瘤細胞δ' 侵襲、遷移和(hé)血管生(shēng)成等途徑發揮其抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。本文(wé✘‌γn)就(jiù)CBD的(de)抗腫瘤作(zuò)用(yòn>λ¶₩g)機(jī)制(zhì)進行(xíng)綜述¥✘，旨在為(wèi)臨床治療腫瘤疾病及合理(lǐ)使用(yòn×✘g)CBD提供參考。

文(wén)獻鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38∑®¶731434/

1、大(dà)麻素CBD介紹

大(dà)麻二酚（CBD）和(hé)Δ9&mdasδ'↕h;四氫大(dà)麻酚（THC）是(shì)從(cóng)大(d£$à)麻植物(wù)中提取的(de)純天然成分(fēn)，是(sαδhì)研究最廣泛的(de)兩種植物(wù)大(dà)麻素。純CB♥☆ D的(de)特性之一(yī)是(shì)它具有(yǒu)淺黃(huáng)色晶體δπ∏&(tǐ)，易溶于乙醇、甲醇和(hé)乙醚等有(yǒu)機(jī)溶劑，幾乎不(bù)溶于水(≈≠ε$shuǐ)。酚羟基有(yǒu)助于提高(gāo)C∏"↔BD的(de)最高(gāo)占據分(fēn)子(zǐ)軌道€×λ(dào)值，因此酚羟基是(shì)大(dà)<δ‌麻二酚抗氧化(huà)性能(néng)的(de)結‌♣↕構基礎。

随著(zhe)研究的(de)深入，CBD還(hái)被發現(xiàn)具有(yǒu)抗炎、抗腫ε™∑瘤、止吐等作(zuò)用(yòng).。THC是(shì)大(dà)麻的(de)主要(yào ♣☆γ)精神活性成分(fēn)，它可(kě)以作(zuò)為(wèi)部分(fē ∞n)激動劑，與相(xiàng)應的(de)受體δ ∑←(tǐ)結合，發揮多(duō)種生(shēng)理(lǐ)作(zuò)用(yòng)✔ λσ。研究表明(míng)，THC具有(yǒu)顯著的(de)鎮痛和(hé)止吐作(z¶ ≥'uò)用(yòng)，但(dàn)其臨床應用(yòng)受到(dào)焦慮和(®πhé)認知(zhī)障礙等精神副作(zuò)用(yòng)的(de)限制(zhì)。與THC不(±↔bù)同，CBD不(bù)會(huì)損害精神✔£☆系統，事(shì)實上(shàng)，它γ>✘可(kě)以預防和(hé)逆轉由THC誘導的(de)細胞外(wài)調節™"¶←激酶（ERK）通(tōng)路(lù)過度激活引起的(de)焦慮和(hé)成瘾。

CBD的(de)抗腫瘤活性已引起越來(lái)越多(duō)的(de)關注，并已在各種腫瘤類型"<≈π中得(de)到(dào)證實，如(rú)結直腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和(hé)前≤¥列腺癌。CBD抗腫瘤機(jī)制(zhì)包括誘導細胞周期停滞和(hé)自δ↔(zì)噬、促進細胞凋亡、調節血管生(shēng)成以及抑制(zhì)腫瘤細胞遷移和(÷​<≈hé)侵襲。

此外(wài)，CBD與其他(tā)藥物(wù)具有(yǒu)良好(hǎo)的(de)♥↓協同作(zuò)用(yòng)，一(yī)些(xiē)臨π♣←床報(bào)告顯示CBD被用(yòng)于治★<$療癌症。本文(wén)就(jiù)CBD抑制(zhì)腫瘤生(↑↔§shēng)長(cháng)和(hé)轉移的(d↔↓‌e)機(jī)制(zhì)、CBD與其他(tā)抗腫瘤藥物(wù)的(de)協同作✔☆(zuò)用(yòng)以及CBD逆轉腫瘤耐藥的(de★∏₩)研究進展作(zuò)一(yī)綜述。總的(de)目的(de)是(shì)為π"(wèi)CBD治療的(de)臨床應用(yòng)提供重要(yào)參考。

2、CBD的(de)抗腫瘤機(jī)制(zhì)

與正常細胞不(bù)同，腫瘤細胞具有(yǒ∑δπu)無限複制(zhì)、抗凋亡、持續血管生(shēng)成、組織侵襲和(hé)轉移的(de)特性γ£±。CBD作(zuò)為(wèi)一(yī)種潛在的(d∏✔¥✔e)腫瘤治療藥物(wù)，通(tōng)過調節↔☆§控制(zhì)腫瘤發生(shēng)和(hé)發展的(de)多(duō)個(gè)過程β& ☆發揮其抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。

圖2.CBD的(de)抗腫瘤活性（增殖、凋亡、自(zì)噬、血∑∏管生(shēng)成、侵襲和(hé)轉移）

2.1. CBD調節腫瘤細胞周期

細胞增殖受細胞周期調控，阻斷腫瘤細胞的(deφ★φ¥)分(fēn)裂周期是(shì)抗腫瘤的(de)重要(yà≤≈♦o)機(jī)制(zhì)。真核細胞通(tōng)過G1期快(kuài)速合成RNA和α"(hé)蛋白(bái)質，這(zhè)為(wèi)S期的(de)DNA合成提供了(l•₹♠₩e)物(wù)質和(hé)能(néng)量。G2期組裝細Ωδ←胞分(fēn)裂所需的(de)材料，并為¥"Ω↓(wèi)M期或有(yǒu)絲分(fēn)λ∑>裂準備細胞。因此，除了(le)克服S期和(hé)M期$←δ​抑制(zhì)腫瘤細胞增殖外(wài)，調控G1期和(hé)G ✘ ×2期對(duì)腫瘤治療具有(yǒu)重要(yào)意義。一(yī)些(xiē₹ Ω)研究已經證明(míng)CBD治療可(kě)以使腫瘤細胞對(duì)G 0-G1期​♦¶ 阻滞敏感。

在甲狀腺癌和(hé)乳腺癌細胞中，CBD通(tōng)過在G1/S期轉換期間(jiān)引起€βΩ細胞周期停滞來(lái)發揮其抗增殖作(zuò)用(yòng)，但(dàn)在非腫瘤細胞中沒有β↕₽(yǒu)類似的(de)作(zuò)用(y↑&™òng)。在胰腺癌中，CBD通(tōng)過與GPR55受體(tǐ)結合并劑量依賴性地(dì)阻斷其÷α↑÷活性來(lái)抑制(zhì)細胞周期進程，導緻MAPK/ERK信α♣号通(tōng)路(lù)的(de)下(xià)調，G1/>≥S轉換的(de)抑制(zhì)，S期DNA合成的(de)減少(shǎo)，以及胰腺癌細胞生(shēαπng)長(cháng)的(de)抑制(zhì)。

細胞周期受細胞周期蛋白(bái)和(hé)細胞周期蛋白(bái)<‌♥依賴性激酶（CDK）的(de)調節。細胞周期蛋白(bái)和(hé)CDK可(kě)以聯合收割♥§≤®機(jī)形成異源二聚體(tǐ)，促進細胞周期的(de)進程。cyclinE與CDK2形✔↓成的(de)複合物(wù)可(kě)促進G1期向S期的(de)轉變。

Zhang等人(rén)研究表明(míng)，CBD通(tōng)過顯著¥σ¶✔下(xià)調p53蛋白(bái)的(de)表達，上(shàng)調p2♣¶1蛋白(bái)和(hé)共濟失調毛細血管擴張症突變基因的(de)表達，抑制(✘©§zhì)胃癌細胞周期蛋白(bái)E和(hé)CDK2的(de)表達，導緻♦↔≠≈細胞周期阻滞于G0-G1期，從(cóng)而發揮抗增殖作(zuò)用(yòng)。類似≈$↔←的(de)效果也(yě)有(yǒu)報(bào)•₹道(dào)膠質母細胞瘤細胞。CBD通(tōng)過特異性調節ERK和(hé)♥∏≥多(duō)種caspase-3、caspase-7和(hé)caspase-9的(de)活性發揮¥π​©其抗膠質母細胞瘤作(zuò)用(yòng)，£¶導緻U251和(hé)SF 126細胞停滞在G0-G1期。由CBD和(hé)¶↓Ω'THC組成的(de)聯合治療可(kě)以顯著增強這(zhè)種抑制★↔∑(zhì)作(zuò)用(yòng)。

2.2.多(duō)種CBD相(xiàng)關通(tōng)路(lù)可♦≠ ✘(kě)誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是(shì)指細胞的(de)自(zì)主和(hé)有(yǒu)序死亡。它由基因控制( π•zhì)，與主動清除與身(shēn)體(§α≤φtǐ)不(bù)相(xiàng)容的(de)多(duō)餘或分(‌±fēn)化(huà)細胞，已完成其功能(néng)但(dàn)不(bù)<γ§再使用(yòng)/需要(yào)的(de)細胞以及潛在危險ε'☆♥的(de)細胞的(de)過程有(yǒu)關。因≥π此，細胞凋亡被認為(wèi)是(shì)生(shēng)物(wù)體(tǐ)正常發育不 ₩≠∏(bù)可(kě)或缺的(de)調節機(jī)制(zhì)；然♥↑"♠而，當細胞凋亡失控時(shí)，會(huì)導緻各種疾病，包括腫瘤發生(shēng)' 。細胞凋亡的(de)缺陷或障礙可(kě)以破壞正常細胞的(™​∏de)正常增殖、分(fēn)化(huà)和(hé)死亡程序，并且這δ€'(zhè)種破壞是(shì)腫瘤發生(shēng)的(de)潛在因素之一(yī)。

目前，臨床上(shàng)使用(yòng)的(d ★≠→e)放(fàng)、化(huà)療藥物(wù)主要(yào)用(yòng)于誘導腫瘤細胞凋亡♦ Ωσ，顯示出療效。最近(jìn)的(de)研究結果已經證實，CBD可(kě)以發揮其抗腫瘤作(×"zuò)用(yòng)，誘導腫瘤細胞凋亡，通(₽'tōng)過幾個(gè)過程，包括線粒體(tǐ)穩态的(de)破壞和(hé)內(n↔↔èi)質網應激（ERS）的(de)實施。

線粒體(tǐ)是(shì)細胞凋亡調控的(de)活 €性中心，在細胞凋亡途徑中起重要(yào)作(zuò)用(y"₩εòng)。在正常生(shēng)理(lǐ)條件(jiàλβn)下(xià)，細胞和(hé)線粒體(tǐ)中的(de)各種抗氧化(huΩ€à)系統可(kě)以調節線粒體(tǐ)活性氧×γ（ROS）的(de)産生(shēng)，以維持細胞內(n§₩èi)ROS的(de)穩态。線粒體(tǐ)ROS穩态的(de)破☆&®™壞是(shì)體(tǐ)內(nèi)疾病發展的(de¥‌£)重要(yào)因素。

在乳腺癌MDA-MB-231細胞中，CBD誘導BH3相(xiàng)互作(zuò)用(yòn±'☆£g)結構域死亡激動劑（BID）的(de)産生(shēng≈© )和(hé)易位，增加細胞色素C的(de)釋放(fàng)，并↑ σ★最終通(tōng)過降低(dī)線粒體(tǐ)膜♠✘電(diàn)位促進細胞凋亡。此外(wài)，CBD處理(lǐ)可(kě)以增加ROS₩↓的(de)産生(shēng)。使用(yòng)​₹‍♣抗氧化(huà)劑α-生(shēng)₩‍↓$育酚（TOC）限制(zhì)ROS水(shuǐ)平λ™可(kě)以降低(dī)CBD誘導的(deσλ)凋亡蛋白(bái)的(de)表達，再次暗(àn)示ROS參與凋亡。

其他(tā)研究表明(míng)，CBD激活白(bá‌≥₩i)血病Jurkat細胞中的(de)半胱天冬酶級聯反×λ♦應，導緻PARP裂解，NADH氧化(huà)酶表達上(shàng)調，ROS産±σ生(shēng)增加，最終導緻細胞凋亡。Massi等人(rén)[1& 7報(bào)道(dào)CBD通(tōng)過±∞早期ROS的(de)産生(shēng)和(hé)谷胱甘肽（G≤α♣SH）的(de)消耗激活半胱天冬酶-8和(hé)半胱天冬酶Ω←$→-9來(lái)觸發膠質瘤細胞的(de)凋亡。

另一(yī)種凋亡觸發因子(zǐ)是(shì)ERS，其定義為(wèi)響應于缺氧、酸中毒和(h✘γ←≈é)其他(tā)應激刺激而在內(nèi)質網中積累未折疊或錯(cuò)誤折疊♦‍的(de)蛋白(bái)質。高(gāo)強度和(hé)持續的(de)應激反應可(kě)‌®>誘導細胞凋亡。在結腸癌細胞中，CBD通(tōng)過磷酸化(huà)雙鏈RNA依賴性蛋白(bái)激酶樣E↓ R激酶-C/EBP同源蛋白(bái)（PERK-CHOP）誘導ERS并增加死亡受體↕ (tǐ)DR 5的(de)表達，同時(shí)還(hái☆₩€)增強腫瘤壞死因子(zǐ)相(xiàng)關凋亡誘導配體(tǐ)☆ "（TRAIL）誘導的(de)腫瘤細胞凋亡。

此外(wài)，CBD劑量依賴性地(dì)誘導胃癌細胞系（AGS、MKN 45、SNU 638和(hé)NCI&m♠"∑ dash;N87）的(de)凋亡。CBD作(zuò)用(yòng)的(de)分(fēn)子(z&ασǐ)機(jī)制(zhì)涉及通(tōng)過将促凋亡因子(zǐ)Smac易✔← 位至細胞質以結合X連鎖凋亡抑制(zhì)蛋φ 白(bái)（XIAP）來(lái)誘導ERS和(hé)線粒體(tǐ✔↔✘)功能(néng)障礙，從(cóng)而增加胃癌細胞中XIAP的(de)泛素化​ש"(huà)。

CBD還(hái)可(kě)以通(tōng)過其他(tā)方式誘導腫瘤細胞凋亡$₹。Sreevalsan等人(rén)表明(míng)CBD促進前列腺癌LNCaP和(hé)結腸癌SW 480細胞中的(de)磷酸酶依賴性和(hé)/或CB受體(tǐ)依賴性凋亡。在 ☆®肺癌中，CBD通(tōng)過上(shàng)調粘附分(fēn)子(zǐ)ICAM-∞★↔§1和(hé)淋巴因子(zǐ)激活的(de)殺傷細胞（LAK）介導的(de)腫瘤細胞死亡誘導™✘H460和(hé)A450細胞凋亡。

微(wēi)小(xiǎo)RNA（miRN•☆A）是(shì)一(yī)種短(duǎn)的(de)非編碼RN¶☆↑☆A，也(yě)可(kě)能(néng)通(tōng)過調節細胞凋亡參與腫瘤的(de)發病機(jī)∞ 制(zhì)。阿爾哈裡(lǐ)斯等人(rén)發表了(le)第一(yī"'±Ω)份報(bào)告，表明(míng)CBD可∞™♠$(kě)以通(tōng)過miRNA控制(zhì)腫瘤細胞的♠ ∑≤(de)侵襲，遷移和(hé)凋亡。CBD可(kě)特異性下(xi$×à)調miRNAhsa-let-7a，上(shàng)調caspase-3和(hé)GAS-7基因₹©的(de)表達。這(zhè)些(xiē)變化(huà)，反過來(lá‍ i)，激活神經母細胞瘤（NBL）細胞凋亡。

2.3. CBD誘導腫瘤細胞自(zì)噬

除了(le)其促凋亡作(zuò)用(yòng)外ε (wài)，CBD還(hái)表現(xiàn)出誘導腫瘤細胞自(zì)噬的(de&™)能(néng)力。自(zì)噬被認為(wèi)是(shì)II型程序性細胞死亡，♥'包括由錯(cuò)誤折疊的(de)蛋白(bái)質或功能(♥₽£néng)失調的(de)細胞器(qì)的(de)分(fēn)解引發的¥★'✘(de)細胞死亡。自(zì)噬在腫瘤發生(shēng)、發展、代謝(xiè)和(hé)轉¥£δ↓移的(de)各個(gè)階段起著(zhe)關鍵作(zuò)用(≥$↔yòng)，因此對(duì)許多(duō)惡性腫瘤具有(yǒu)雙重影(yǐ×$σ£ng)響。

在腫瘤發生(shēng)的(de)初始階段，自(z♣​$εì)噬通(tōng)過消除有(yǒu)缺陷的Ωσ‌(de)蛋白(bái)質和(hé)細胞器(qì)而潛在地(dì)阻礙ε'£了(le)癌的(de)發生(shēng)。不(bù)幸的(de)是(shì)，在癌症進展的(de€↕ )晚期階段，特别是(shì)當腫瘤面臨壓力源（例如(rú)，限制(z↕±εhì)血管生(shēng)成、營養缺乏和(hé)缺氧），自(zì)噬承擔促生(‌♥>↓shēng)存作(zuò)用(yòng)，反而促進腫瘤增殖、轉移和(héβ$)侵襲。因此，細胞自(zì)噬已成為(wèi)腫瘤治療的(de)焦點。因此，CBD通(tōng)₹∑​過激發腫瘤細胞中的(de)自(zì)噬來(lái)發揮其抗腫瘤∞""↔作(zuò)用(yòng)的(de)确切機(jī)制(zhì)已經引起了(le)廣泛的(de)$≠δ關注。

CBD誘導人(rén)結腸上(shàng)皮細胞系中自(zì)噬标記物(wù)Lβ₽​σC 3-II蛋白(bái)的(de)聚集。在自(zì)噬過程中，LC 3€"蛋白(bái)被合成并被ATG 4水(shuǐ)解以産生(shēng)細胞質LC 3-I，然↑☆≤>後在Atg 7和(hé)Atg 3的(de)作(zuò)用(yòng)下(xià)與₩•δ磷脂酰乙醇胺共價結合。LC 3-I随後脂酰化(huà)形成LC ↕λ↑₹3-II，其結合自(zì)噬體(tǐ)膜形成自 ♥≠‍(zì)噬體(tǐ)[29].這(zhè)一(yī¶&★↔)過程已在幾種結直腸癌（CRC）細胞系中得(de)到(dào)證實。

此外(wài)，在神經膠質瘤細胞中發現(xiàn)CBD誘導的(de)LC 3-II過表達。然而，在這(zhè)些(xiē₽™§Ω)細胞中，CBD增強了(le)早期自(zì)噬通(tōng)量，而不(bù)是(shì©∑β )促進完整的(de)自(zì)噬過程。CBD誘→↑導的(de)細胞死亡可(kě)以被早期自(zì)噬抑制(zhì)劑₽©©（wortmannin和(hé)LY 294002）阻斷，而晚期÷>£自(zì)噬抑制(zhì)劑（CQ和(héδ↕¥€)Baf-A1）促進細胞死亡。

噬過程與細胞凋亡密切相(xiàng)關，一(yī)些(xiē)研究證實>  ♣CBD誘導的(de)自(zì)噬反應有(yǒu)時(shí)與細胞凋亡共存。這(zhè)些(©₩βxiē)反應之一(yī)與Beclin-1有(yǒu)關，Becl>♥‍in-1是(shì)一(yī)種哺乳動物(₩<wù)自(zì)噬基因，也(yě)是(shì)調節自(zì)噬的(de)關鍵靶點。Becl≈​in-1可(kě)以與Bcl-2家(jiā)族蛋白(bái)結合形成蛋白(bái)複合物(wù)επ，調節自(zì)噬水(shuǐ)平。CBD可(kě)以抑制(zhì)Beclin 1和(hé)₽ Bcl-2之間(jiān)的(de)連接，從(cóng)而增加←​∏₽自(zì)噬水(shuǐ)平。

在乳腺癌MDA-MB-231細胞中，CBD處理(lǐ)誘導ERS，導緻LC 3-II的&λ<₩(de)積累并觸發自(zì)噬細胞死亡。在這(zhè)種情∑β況下(xià)，凋亡産生(shēng)的(de)大(dà)量ca$↓‍‍spase-3切割Beclin-1并阻斷自(zì)噬。同時(shí)，裂解産物(wù)¶ 被轉移到(dào)線粒體(tǐ)，在那(n♥♦≠à)裡(lǐ)它通(tōng)過促進Cyt×βα↑-c釋放(fàng)來(lái)誘導細胞凋≠  ≈亡。

有(yǒu)趣的(de)是(shì)，細胞凋亡和(hé)自(zì)噬的(de)優勢似乎是(sh×γ¥₩ì)由CBD的(de)濃度決定的(de)。CBD還(hái)上(shàng)調急性髓性白(bái)©®血病（AML）-1轉錄因子(zǐ)，以PI 3 K/AKTπ™>‍依賴性方式結合瞬時(shí)受體(tǐ)電(diàn)位香草(cǎo<<)素-2（TRPV 2）啓動子(zǐ)，并激活TRPV 2≤✔£✔以觸發神經膠質瘤幹細胞（GSC）的(de)分<σ×(fēn)化(huà)，從(cóng)而$£≠γ激活自(zì)噬過程并抑制(zhì)GSC生(shēng)∑♦長(cháng)。

此外(wài)，有(yǒu)研究在離(lí)體(tǐ)實驗中證明(míng)，CBD和(hé)奧®γ✘≈沙利鉑聯合治療CRC細胞可(kě)降低(&© dī)一(yī)氧化(huà)氮合酶3（NOS 3）活性，導緻線粒體♠¶(tǐ)功能(néng)障礙介導的(de)ROS産生(shēng)和(hé≠$↓)ERS過多(duō)，最終誘導自(zì)噬，因此具有↔‌(yǒu)抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。

2.4. CBD抑制(zhì)腫瘤細胞血管生(shēng)成

血管生(shēng)成是(shì)內(nèi)皮細胞增殖、粘附、遷移和(hé)血管環形≥¶☆成的(de)動态過程，受血管生(shēng)成介質和(hé)抑制(©&zhì)劑的(de)調節。不(bù)受控制(zhì)的(de)血管生(shēng)成↑♥←$可(kě)導緻多(duō)種疾病，包括一(yī)些(xiē)免¥π$§疫疾病（類風(fēng)濕性關節炎）、腫瘤發生(shēng)和(¶♠hé)腫瘤轉移。許多(duō)研究支持CBD可(kě)以通(tōng)過抑制(z€♠hì)腫瘤血管生(shēng)成來(lái)發揮其抗腫瘤作(zuò)用(yòngσ≤)的(de)可(kě)能(néng)性。

Solinas等人(rén)發現(xiàn)CBD在膠質瘤U87-MG細胞中顯著幹擾和(hé)降低(dī•ε±')參與血管生(shēng)成過程的(de)多(duō)種調節因子(zǐ)的(de)蛋白(bái)πδ≤表達，如(rú)血管內(nèi)皮生(shēng)長(cháng)因子(zǐ)（V✘×€EGF）、基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶-2/9（MMP-2/9£¥ £）、基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶抑制(zhì)•α劑-1（TIMP-1）、尿激酶型纖維蛋白(bái↔♠)原激活劑（uPA）等，但(dàn)沒有(yǒ✔Ω​u)鑒定出特異性信号通(tōng)路(lù)。

其中，基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶家(ji✔"ā)族（MMPs）可(kě)通(tōng)過基底膜的(de)解體(t£••∞ǐ)和(hé)細胞外(wài)基質的(de)重塑參與血管生(shēng)成。相(xiàng)比之下 ε(xià)，TIMP-1是(shì)一(yī)種內(nèi>£ )源性金(jīn)屬蛋白(bái)酶抑制(zhì)劑，抑制(zhì)MMPs的(de♠∏γ)活性。HIF-1α作(zuò)為(wèi)氧穩态的(de)主要(yào)調節因子γ✔↓(zǐ)，在腫瘤血管生(shēng)成和(hé)轉移中起關鍵作(zuò)用(yòng)。

最近(jìn)的(de)一(yī)項研究表明(míng)，CBD可(kě)以通(tōng)↑÷¶過抑制(zhì)SRC活性來(lái)抑制(zhì)乳腺癌的(de)生(shēng)長(cháng)，從(cóng€&>")而上(shàng)調VHL的(de)表達，減少(shǎo)乳腺癌細胞中HIF©"✘→-1α的(de)合成，并抑制(zhì)血管生(shēng≈↑≤)成。腫瘤相(xiàng)關巨噬細胞分(fēn)泌EGF并促±§進血管生(shēng)成，在一(yī)項關于CB•≈≤ D在乳腺癌中的(de)作(zuò)用(yòng)的(de)研究中，報(bào)道₽ε←(dào)了(le)CBD抑制(zhì)血管生(shēng)成，從(cóng)而發揮抗腫瘤δ≈✘作(zuò)用(yòng)。它通(tōng)過調節腫瘤細胞産生(shēng)的(d✘♣<e)細胞因子(zǐ)來(lái)調節腫瘤微(wēi)環境，從(cóng)而減少(shǎoφ •)總巨噬細胞和(hé)M2巨噬細胞向原發性和(hé)繼發性腫瘤部φ®®位的(de)募集。

雖然大(dà)麻素及其類似物(wù)在抑¶<§≤制(zhì)血管生(shēng)成中的(de)作(zuò)用(yòng♠ ↕‍)已被廣泛研究，但(dàn)CBD的(de)抗血管生(s✔ε&δhēng)成作(zuò)用(yòng)尚未得(de)到(dào)充分(fēn)研究。除€≠®$了(le)CBD的(de)血管生(shēng)成抑制(z ¥hì)作(zuò)用(yòng)的(de)已被證實的(de)靶點外(wài)，還(hái↔‌↔)出現(xiàn)了(le)許多(duō)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)β←÷δ和(hé)蛋白(bái)質，它們可(kě)能(nén"&g)抑制(zhì)血管生(shēng)成，值得(de)探索。

例如(rú)，近(jìn)年(nián)來(lá∞≈i)已經證明(míng)內(nèi)皮TRPV 4是(sh€©$ì)血管完整性和(hé)腫瘤血管生(shēng)成的(de∞εφ)關鍵調節因子(zǐ)，這(zhè)表明(míng)靶向TRPV 4可(kě)能(​•<∏néng)代表血管正常化(huà)和(hé)癌症治療的(de)潛在新策→↑★略。鑒于CBD可(kě)以激活TRPV4，CBD≥♦可(kě)能(néng)通(tōng)過靶向TRPV4發揮其抗血管生(sh​≠‍¶ēng)成作(zuò)用(yòng)。此γ<¶&外(wài)，GPR55也(yě)可(kě)以作(zuò)為(wèi)CB€>‌♠D作(zuò)用(yòng)的(de)受體(tǐ)，GPR55通(tōng)過降低(☆♠✔>dī)TME中的(de)神經生(shēng)長(cháng)因子ε↓(zǐ)（NGF）水(shuǐ)平來(lái)影(yǐng)響內(nèi)皮細胞增殖。因此，其¶÷π相(xiàng)互關系值得(de)深入研究，←¥'≈為(wèi)抑制(zhì)腫瘤血管生(shēng)成提供新的(de)途徑。

2.5. CBD抑制(zhì)腫瘤細胞侵襲和(hé)遷移

惡性腫瘤的(de)顯著特征包括其細胞的(d§✔∑e)遠(yuǎn)距離(lí)侵襲和(hé)遷移能(néng)力。這(zhè)些(xiē)轉移性‌←→細胞也(yě)是(shì)臨床癌症患者死亡率的(deπ'↑)重要(yào)決定因素。研究結果證實了(le)CBD抑制(zhì)各種類型腫瘤細胞侵襲和"♥(hé)遷移的(de)能(néng)力。

上(shàng)皮間(jiān)質轉化(huà)（EMT）由¶✔↕ 于其在良性腫瘤向侵襲性和(hé)轉移性惡性腫瘤轉化(huà)中的(dγ↕e)潛在作(zuò)用(yòng)而受到(dào)廣'&✘泛關注。EMT是(shì)腫瘤侵襲和(hé)轉移的(de)關鍵過¶φ£₹程。在EMT進展期間(jiān)，許多(duō)基因經曆改變的♣♣(de)表達，包括上(shàng)皮表型相<©(xiàng)關蛋白(bái)（例如(rú)，E-鈣粘蛋白(bái)、角蛋白(bái&≥)和(hé)緊密連接蛋白(bái)-1）和(hé)間(j•£‍iān)充質表型相(xiàng)關蛋白(bái)（÷§∑例如(rú)，N-鈣粘蛋白(bái)、波形蛋白(bái)和(hé)纖連蛋白(bái)）、因此，ε¥λ靶向EMT相(xiàng)關信号有(yǒu)望成為§"(wèi)阻止腫瘤進展的(de)策略。

用(yòng)CBD處理(lǐ)的(de)CRC細胞顯示由于Wnt/&bet♥∞a;-連環蛋白(bái)信号傳導途徑的(de)破壞→ ׶而抑制(zhì)EMT過程。這(zhè)種幹預增加了(le)E-鈣粘蛋白(bái)的(de)表達， ★λ降低(dī)了(le)N-鈣粘蛋白(bái)的(de)表達，從(cóng)而有>×♥≠(yǒu)效地(dì)阻斷了(le)Wnt通(tōng)路(lù)，阻止了(le)癌細胞的(π₩de)遷移。

類似地(dì)，在乳腺癌細胞中，CBD證明(míng)了(le)通(tōng✔←"λ)過促進E-鈣粘蛋白(bái)和(hé)β-連環蛋白(bái)在細胞粘附連接處的(d₩→e)重新定位來(lái)恢複由于細胞分(fēn)散∑§&而損失的(de)上(shàng)皮組織的(de)能(néng)力。CBD還(hái)通(tōng)£ Ω過阻斷IL-1β誘導的(de)IL-1β/IL-1 וRI/β-catenin信号通(tōng)路(lù)來(lái)阻止&γβbeta;-catenin的(de)核轉位，該信号通(tōng)路(lù)調節遷移和(¶↑hé)進展，這(zhè)是(shì)驅動EMT的(de)關鍵因素之一(yī)。

因此，CBD可(kě)能(néng)通(tōng)過逆轉EMT來(lái)對(duì)抗腫瘤的←‍₩≈(de)侵襲和(hé)遷移。具有(yǒu)抑制(zhì)侵襲潛力≥ 的(de)CBD的(de)另一(yī)個(g©₽€✘è)靶點是(shì)纖維蛋白(bái)原活化(huà)<£系統。在該系統中，纖溶酶原激活物(wù)抑制(zhì)劑1是'₩(shì)絲氨酸蛋白(bái)酶抑制(zhì)劑的(de)一(yī)員(yuán♥" ÷)，可(kě)抑制(zhì)纖維蛋白(bái)原激活≥↑↓劑，幹擾惡性腫瘤細胞的(de)侵襲。有(yǒu)α¶✔研究證實，CBD通(tōng)過大(dà)麻素受體(tǐ)1（CB1）/大(dà)麻素&✘£‌受體(tǐ)2（CB2）/TRPV 1依賴性通(tōng)路(lù)抑制(z₩φ∞☆hì)肺癌A549細胞表達，從(cóng)而抑制(zhì)細胞侵襲。

由腫瘤細胞合成和(hé)分(fēn)泌的(de)MMPs可(kě)靶向細胞外(wài ∏≠≤)基質（ECM）中的(de)多(duō)種蛋白(bái)并降"<↑¥解ECM，導緻組織結構松弛，促進腫瘤細胞的(de)侵襲和(hé)轉•÷≥'移。CBD抑制(zhì)EGF/EGFR信号通(≠¶ tōng)路(lù)的(de)激活及其下($‌↓xià)遊靶點AKT、ERK和(hé)NF-κB‌€  的(de)活性，從(cóng)而抑制(zhì)腫瘤細胞增殖，同時(shí)通(tōng)過下( ®xià)調MMP- 2和(hé)MMP-9的(de)分(fēn)泌，抑制(zhì₽>♠)乳腺癌細胞的(de)侵襲和(hé)遷移，從(cóng)而抑制(zhì)乳腺癌細胞的(de)侵襲和(hé☆ )遷移。

據報(bào)道(dào)，轉錄調節因子♥α★∑(zǐ)Id-1在幾種類型的(de)癌症中表達失調，并且是(shì)腫瘤發生(sh •ēng)和(hé)轉移的(de)關鍵決定因素。在乳腺קβ‌癌細胞中，麥卡利斯特等人(rén)通(tōngφ☆)過分(fēn)析三種不(bù)同類别的(de)大(dà₩π¶)麻素類化(huà)合物(wù)發現(xiàn)，對(duì)腫瘤€‌細胞增殖、侵襲和(hé)遷移抑制(zhì)作(zuò)用(yòng£₽)最顯著的(de)化(huà)合物(wù)是(shì)CBD，進一(yī)步研究相(xiàng)關×£≥¥作(zuò)用(yòng)機(jī)制(zhì)發現(xià<★≈n)CBD可(kě)通(tōng)過同時(sh←맱í)增加p—ERK和(hé)ROS來(lái)抑制(zhì)乳腺癌細胞中轉錄調©‌©∏節因子(zǐ)Id—1的(de)表達，從(cóng)而∞÷降低(dī)細胞增殖和(hé)侵襲。

此外(wài)，在神經膠質瘤細胞中，CBD發揮類似的(de)作ε<Ω‌(zuò)用(yòng)，在CBD作(zuò)用(yòng)後顯著​♠下(xià)調Id—1表達并減少(shǎo)膠質母細胞瘤細胞侵≈₩ ≤襲。此外(wài)，CBD在處理(lǐ)肺癌細胞系A549、H358和(hé)H460細胞後激活P38和(hé± ✔∏)MAPK，誘導TIMP-1的(de)表達，從(có™★ng)而降低(dī)腫瘤細胞侵襲，而體(tǐ)內(nèi) ♥實驗證實CBD對(duì)A549小(xiǎo)鼠模型的(de)肺轉移具有(yǒu)顯著的(™§§≠de)抑制(zhì)作(zuò)用(yòng)。

一(yī)項使用(yòng)小(xiǎo)鼠乳腺癌轉移模型的(d∞✔e)早期研究也(yě)證實，CBD将乳腺癌轉移到(dào)肺部的(de)總轉移減少(s✘φ'hǎo)到(dào)75%，抑制(zhì)肺轉移的(de)生(shēn©→☆g)長(cháng)，并且在其抗腫瘤侵襲能(néng•π)力方面顯示出比其抑制(zhì)原發性腫瘤生(shēng)長(cháng)∞♠的(de)能(néng)力更大(dà)的(de)效力。∏♥≈‍

2.6. CBD影(yǐng)響腫瘤細胞的(d±₽>e)能(néng)量代謝(xiè)

腫瘤的(de)一(yī)個(gè)顯著特征是(shì)腫瘤細胞的(de)代謝(xiè)重編程£$，腫瘤細胞內(nèi)的(de)異常代謝(xi ' ≠è)可(kě)加速腫瘤的(de)惡性進展。其主要(yào)方式包括糖酵解、氧化(h​"☆§uà)磷酸化(huà)、氨基酸代謝(xiè)、脂肪酸代謝(xiè)等，在正常情況下(xià)，有↔ ←→(yǒu)氧氧化(huà)是(shì)機(jī)體(tǐ)獲得(de)能(n↕®©→éng)量的(de)主要(yào)途徑。在缺氧期間(jiān)，身(shēn)體(©""☆tǐ)通(tōng)過糖酵解産生(shēn↓✔↔★g)能(néng)量。瓦爾堡指出，即使在有(yǒu)氧條件(jiàn)下(xià)，腫瘤細胞也(↕δ>yě)更有(yǒu)可(kě)能(néng)通(tōng)過糖酵解提供動力。

然而，糖酵解确實為(wèi)腫瘤細胞的(de)生(shēng)命活動産生(shēn¥♣₽g)ATP，它也(yě)為(wèi)蛋白(bái)質和(hé)脂質合成提供中間(jiλ©‍αān)體(tǐ)。從(cóng)而促進腫瘤細胞的(de)生(shēng)長<∏←(cháng)和(hé)增殖。這(zhè)表明(míng)C₹↑σBD還(hái)可(kě)以通(tōng)過調節腫瘤細胞的>≈(de)能(néng)量代謝(xiè)來(lε‌™☆ái)發揮其抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。

有(yǒu)研究表明(míng)，CBD顯著降低(dī)細胞基礎呼吸速率和(hé)₹↓‍ε總ATP生(shēng)成，從(cóng)而抑制(zhì$‍σ)人(rén)胃癌AGS細胞的(de)生(shēng)長(c↓$háng)。在神經母細胞瘤（NBL）細胞中也(yě)觀察到(dào)類似的₩✘₹(de)效果。CBD通(tōng)過抑制(zhì)線粒體(tǐ)×€呼吸來(lái)延緩NBL細胞的(de)生(shēng)長(cháng)，盡管糖酵解的≠♥¥φ(de)速率沒有(yǒu)顯著改變。迄今為(wèi)止，很(hěn)少(shǎo)有(yǒu↓♠€)報(bào)道(dào)涉及CBD調節腫瘤細胞生(shēng)物(wù"$)能(néng)量代謝(xiè)的(de)具體(tǐ)機(jī)制(zh‍Ω×ì)。我們最近(jìn)的(de)研究表明(míng)，CBD可(kě)以通(tōng)×♣♦過破壞LAIR-1介導的(de)線粒體(tǐ)生(shēng)物(wù)能(néng)$©♦量代謝(xiè)和(hé)PI 3 K/AKT/mTO$♣∑€R通(tōng)路(lù)的(de)幹擾來(lái)抑制(zhì)卵巢癌細胞的(de)生(shēng)長(cháng)。

上(shàng)官等人(rén)表明(míng)CBD可(k→♦ě)以通(tōng)過調節ATF 4-IGFBP 1-AKT軸∑✔和(hé)降低(dī)有(yǒu)氧糖酵解和(hé)能(n¥✘éng)量代謝(xiè)的(de)總體(tǐ)速&≈±率來(lái)抑制(zhì)肝癌HepG 2和(hé)MHCC 97 H細胞的(de)生(shēng)長(cháng)。最近(jì¥∞∞n)，Sun等人(rén)使用(yòng)單細胞RNA測序（scRNA-seq¥ $≠）和(hé)單細胞ATAC測序（scATAC-seq）方法來(lái)檢查施用(yòng)CBD後↑✔≈‍小(xiǎo)鼠MC 38異種移植腫瘤的(de)腫瘤"♣±微(wēi)環境（TME）。

他(tā)們的(de)研究結果表明(míng)，在δ®巨噬細胞中，CBD抑制(zhì)氧化(huà)$ק磷酸化(huà)和(hé)脂肪酸氧化(huà)，同時(shí)通(tōng)過抑制(z✘σhì)PI 3 K-Akt信号通(tōn"¥↕g)路(lù)和(hé)相(xiàng)關下(xià)遊靶基因促進糖酵解。此外∑σ(wài)，CBD顯著減少(shǎo)了(l ​♣e)交替激活的(de)M2巨噬細胞的(de)數(shù)量，并相(xiàng)應地'≠(dì)增加了(le)M1巨噬細胞的(de)數(shù)量，從(cóng)↔•€而顯著促進了(le)抗腫瘤免疫，抑制(zhì)了(le)荷瘤小(xiǎo)鼠的(de)腫∏σ☆瘤生(shēng)長(cháng)。

腫瘤耐藥性仍然是(shì)限制(zhì)成功的(de)腫瘤治≈δ療的(de)主要(yào)挑戰之一(yī)↓¶&。代謝(xiè)重編程，特别是(shì)糖酵解途徑的(de)重®¥編程，與惡性腫瘤的(de)耐藥性密切相(xiàng)關。最近•Ω(jìn)在前列腺癌轉基因小(xiǎo)鼠模型中的(de)一(yī)項研究證實，CBD通(∏•"tōng)過重新編程代謝(xiè)和(hé)緻癌相(xiॶφ‌ng)關信号來(lái)抑制(zhì)該模型中難治性前列腺癌（HRPC）的(de)發展。

在機(jī)制(zhì)上(shàng)，CBD通(tōng)過增加糖酵解能(néng)α≠✘力和(hé)抑制(zhì)氧化(huà)磷酸 ÷'化(huà)來(lái)抑制(zhì)恩雜(z®‍á)魯胺耐藥HRPC細胞中的(de)氧化(huà)磷酸化(huàσ•)。CBD的(de)這(zhè)種作(zuò)用(yòng)源于其通(tōngγ​¥↕)過調節PI 3 K/Akt/mTOR途徑抑制(zhì)π₩✔↓線粒體(tǐ)電(diàn)壓依賴性陰離(lí)子(zǐ)通 ​÷β(tōng)道(dào)1（VDAC1），這(zhè)是(shì)線粒體(tǐ​©₹↑)外(wài)膜中的(de)一(yī)種關鍵蛋>♥ 白(bái)，參與線粒體(tǐ)和(hé)細胞功能(néng)的Ω&®→(de)控制(zhì)。

線粒體(tǐ)功能(néng)和(hé)細胞凋亡的(de)調節"<•與己糖激酶II（HK-II）活性偶聯，因為(wèi)切斷HK-II反應所需的(de)ATP供應導緻©¥細胞凋亡和(hé)自(zì)噬。因此，當VDAC 1寡聚化(huà)抑制(zhì)劑DI ✔ΩπDS與CBD組合提供時(shí)，CBD對(duì)細胞存活和(hé)線粒體(t♣☆≥$ǐ)ATP産生(shēng)的(de)影(yǐσ↑ng)響顯著降低(dī)。顯然，腫瘤細胞的(de)耐藥性可₹÷<↑(kě)以響應于內(nèi)源性代謝(xiè)的(de®✔)改變而改變，這(zhè)一(yī)可(kě)能(néng)性為(wèi)旨在克服耐藥性的(→↕​σde)新型治療劑的(de)開(kāi)發提供了(le)充‌π滿活力的(de)新思路(lù)。

3、抗腫瘤藥物(wù)的(de)協同增敏與耐藥→  性逆轉

化(huà)療是(shì)多(duō)種癌症的(dλ‍e)常用(yòng)臨床治療手段，但(dàn)患者在化(huà)₩Ω療過程中容易産生(shēng)耐藥性，導緻治療失敗。許多→€•÷(duō)中藥産品的(de)活性成分(fēn)可(kě)以逆轉腫瘤細胞的(de)化(huà)療耐♥★&>藥性。有(yǒu)證據表明(míng)CBD可(kě)以作(zuò)為(wèi)抗腫瘤藥物(wù<σΩ<)增敏劑應用(yòng)于惡性腫瘤的(de)治療，并且CBD可(kě)以有(yǒu)效逆¥ε轉腫瘤耐藥性。一(yī)些(xiē)臨床前研究，包括細胞和(hé)動物(wù)實驗，已經研究了(le)" €CBD與抗腫瘤藥物(wù)的(de)聯合使用(yòng)。下(xià)面是× φ(shì)在不(bù)同類型的(de)腫瘤中測試的(de)CBD組合的(de)一(yī)些(xiē↓♣™€)情況。

CBD與化(huà)療藥物(wù)具有(yǒu)協同作(zuβ §ò)用(yòng)。DNA損傷藥物(wù)仍常用(yòng)于某些(xiē)惡性腫瘤的£δ÷(de)治療，但(dàn)對(duì)這(zhè)些(xiē)藥物(wù∏↑)的(de)耐藥性明(míng)顯。一(yī)些(xiē)研究表明(míng)，CBD可(kě)₩≈以通(tōng)過TRPV 2通(tōng)道(dào)增加鈣離(lí)子δ±₹(zǐ)攝取，從(cóng)而增強細胞對(duì)化(huà)療σ×↕藥物(wù)的(de)攝取，并随後增加膠質瘤細胞對(duì)化(huà)療藥物(wù)的(de)敏感性，包括DNA損傷藥物(wù)（替↕♠✔♥莫唑胺，卡莫司汀或順鉑）。

此外(wài)，Massi等人(rén)在使用(yòng)神經膠質瘤組織和(hé)細胞的(de)離(lí)體(tǐ)實驗中證明(míng)，CBD通(tōnφ∑§g)過調節脂氧合酶（LOX）途徑和(hé)內(nèi)源性大(dà)麻素系統來(lái)抑制(↑ zhì)腫瘤生(shēng)長(chán​÷≥☆g)，而用(yòng)5—LOX特&‌↓$異性抑制(zhì)劑MK—886預處理(lǐ)∏₹←π增強了(le)CBD的(de)抗有(yǒu)絲分(fēn)裂能(nénδ♦"g)力，這(zhè)表明(míng)CBD和(hé)5&mdasδ✘☆✔h;LOX抑制(zhì)劑可(kě)增強CBD的(de€  )作(zuò)用(yòng)，TRAIL同時(shí)與相(xiàng)應受體(®₩ εtǐ)作(zuò)用(yòng)，但(dàn)也(yě)會(huì)導緻抗藥性、血漿半衰期♣ε¥₹短(duǎn)等問(wèn)題。Kim J.L.等人(rén)發現( •≥™xiàn)CBD與TRAIL在體(tǐ)外(wài)具有(yǒu)協同抗腫瘤作(z×<δΩuò)用(yòng)，這(zhè)可(kě)以增加其敏感性;然而，在正常結腸細<•>ε胞中未觀察到(dào)這(zhè)種協同作(zuò)用(yòng)。

最近(jìn)的(de)一(yī)項研究表明(míng)，©¶CBD與光(guāng)動力療法（PDT）結合可(kě)增強細胞毒性物(wù) ←質的(de)産生(shēng)，刺激患者的(de)免疫系統，并幹擾與腫瘤發生(shēλ<‌"ng)、耐藥性和(hé)轉移調節相(xiàng)關的(de)多( ↕duō)種信号通(tōng)路(lù)，從(cóng)而防止結直腸癌幹細胞的(d£← λe)繼發性擴散，增強PDT在結直腸癌中的(de)治療效果。 Mokoena等人(₽γ↓♠rén)也(yě)注意到(dào)CBD和(hé)&​₩≥PDT的(de)聯合治療對(duì)MCF-7乳腺癌細胞具有(yǒu)強的(€≤♥ de)體(tǐ)外(wài)殺傷作(zuò)用(yòng)，并且他(tā)們提出×λ該機(jī)制(zhì)可(kě)能(néng)與誘φ≈£導凋亡有(yǒu)關。在肝細胞癌中，大(dà)麻二酚通(tōng)過調節ERS下(xià)的(de)p53磷酸化(‌≈±&huà)促進卡博替尼誘導的(de)腫瘤細胞死亡。

一(yī)些(xiē)研究已經證實，GSC對(du§φì)常規抗腫瘤藥物(wù)卡莫司汀（也(yě)稱為(wèi)BCNU）的(de)治療具有"•(yǒu)顯著抗性，因為(wèi)BCNU治療後GSC的(de)細胞活力僅略有(yǒu)下('ε£xià)降。然而，當與CBD聯合使用(yòng)時(shí)，由于CBD誘導了(le)BC&™↓NU依賴的(de)細胞凋亡，BCNU的(de)細胞毒性增加，從(cóng)而克服了(≥★✘le)GSC對(duì)BCNU治療的(de)高™∞‍(gāo)抗性。

ROS也(yě)參與膠質母細胞瘤的(de)耐藥•★性，CBD治療攜帶GSC腫瘤的(de)小(xiǎo)鼠大(dà)大(dà)增加了(le)它們♥>的(de)腫瘤ROS水(shuǐ)平。這(zhè)抑制(zhì)了(le)GSC腫瘤細胞™γ的(de)存活和(hé)自(zì)我更新， ₽∏并顯著增加了(le)小(xiǎo)鼠的(de)存活率。CBD與抗氧化(huà)反®★¶應基因抑制(zhì)劑的(de)結合進一(yī)步增強了(le)抑制(zhì)腫瘤生(sh∞☆‍®ēng)長(cháng)、侵襲和(hé)GSC自(zì)我更新的(de)能(néng)力。

Jeong等人(rén)[34]建立了(le)奧沙利鉑耐λλφε藥的(de)DLD-1 R和(hé)Colo 205 R結直腸癌細胞系，并顯示NOS 3磷酸化(huà)水(shuǐ)平升高(gāo)是(shì)奧沙利鉑耐≥↓♣藥的(de)關鍵。他(tā)們還(hái)證實，CBD和(→β≠hé)奧沙利鉑的(de)組合可(kě)以通(tōng)過δ♦±♥線粒體(tǐ)功能(néng)障礙誘導ROS的(♠•≠de)過度産生(shēng)，這(zhè)進一(yī)步抑制>Ω'∞(zhì)了(le)NOS 3磷酸化(huà)以克服奧沙利鉑耐藥性♣ 。另一(yī)項體(tǐ)內(nèi)實驗證實，在胰腺導管腺癌小(xiǎo)鼠模型中，CB≤β D和(hé)吉西(xī)他(tā)濱（GE♠Ω₹M，治療胰腺導管腺癌最常用(yòng)的(±&₩ de)藥物(wù)之一(yī)）的(de)組合将存活時(π→shí)間(jiān)延長(cháng)至單獨GEM的(de)±₽≤≥近(jìn)三倍。

類似地(dì)，CBD和(hé)伊馬替尼（一(yī)種治療慢(màn)性粒細胞白(báδ&‌εi)血病（CML）的(de)靶向藥物(wù)）的(de)™ ​組合逆轉了(le)伊馬替尼耐藥性。Ozmen等人(rα≈'πén)通(tōng)過病理(lǐ)組織學檢查證實，CBD治療逆轉≤>×了(le)通(tōng)常與使用(yòng)甲氨蝶呤（MTX）相(xiàng)關的(de) ≤肺中充血、水(shuǐ)腫、炎性細胞浸潤和(hé)上(shà<§© ng)皮細胞損失的(de)病理(lǐ)學。MTX是(shì)一(yī)種廣泛用↓"®(yòng)于治療各種癌症的(de)藥物(wù)，但(dàn)"¶∏​它的(de)使用(yòng)會(huì)對(duì)器(qì)官，特别是(shì)肺部造成不(bù>✔)良影(yǐng)響。

細胞外(wài)囊泡（extracellular vesicles，EVs）包括外(wài)泌↑♦♦<體(tǐ)（exosomes）和(hé)凋亡囊泡（apoptosi>≠σs vesicles，EMV），它們在機(jī)體(tǐ)的(de)生(shēng)理÷₹♦(lǐ)和(hé)病理(lǐ)過程中起著(zhe∑₩)重要(yào)作(zuò)用(yòng)♥₽↓。腫瘤中EMV的(de)釋放(fàng)與癌細胞的(de)化(huוΩà)療耐藥性有(yǒu)關。

Kosgodage等人(rén)證明(míng)±★​CBD顯著減少(shǎo)了(le)三種不(bù)同癌細胞系，即前列腺 ↑癌（PC3）、肝細胞癌（HEPG2）和(hé)&→乳腺癌（MDA—MB—231）中外(wài)來(↑α ‍lái)體(tǐ)和(hé)EMV的(de)釋放(fàng)，并進一(yī)步證明(mí≠÷✔÷ng)CBD的(de)調節作(zuò)用(yòng)是(shì)劑量依賴性和(hé)腫¥≥瘤細胞類型特異性的(de)，并導緻腫瘤細胞對(duì)化(huà)療的(de)¶  ↕敏感性增加。

近(jìn)年(nián)來(lái)，®≠"載藥顆粒技(jì)術(shù)也(yě)被應用(yòng)于抗腫瘤藥物(wù)組合的(de‍γ±£)遞送，以實現(xiàn)精确靶向，降低(dī)轉移風(fēng)險，降低(dī)腫瘤耐藥φ↔​性。一(yī)個(gè)研究小(xiǎo)組評估了(le)CBD與紫杉醇（PTX）聯合治療卵巢癌的(de)協同活性，發現(xiàn)可(kě)以減少(sh•∑×ǎo)PTX的(de)劑量，從(cóng)而降低(dī)與藥物(wùδ↔)相(xiàng)關的(de)毒性和(hé)耐藥性。此外(wài)，PLGA顆粒可(kě)以作(z§σuò)為(wèi)CBD的(de)載體(tǐ)，并提高(gāo)✔↑§'PTX的(de)抗腫瘤活性，而不(bù)是(shì)阿黴素和(hé)順鉑。

事(shì)實上(shàng)，CBD表現(xiàn)出拮抗作(zuò)用(yòng)∑ 。另一(yī)項研究表明(míng)，CBD整₽¥合到(dào)仿生(shēng)一(yī)氧化(huà)碳納米複合物(wù)（H♦β​¶MPOC@M）中增加了(le)自(zì)噬通(tōng)量，并通(tōng)過激活III類磷脂♠±酰肌醇3-激酶（PI 3 K-III）/BE•$•CN1（Beclin-1）複合物(wù)促進了(le)癌細胞死亡。同時(shí)，體(tǐ)內(∏→nèi)實驗表明(míng)，HMPOC@M+激光(guāng)治療通(tōng)過下(xià)λ ≤•調VEGF和(hé)MMP 9蛋白(bái)而 ©強烈減弱肝和(hé)肺轉移并抑制(zhì)腫瘤生(shēng)長(cháng)。

4、腫瘤防治的(de)臨床應用(yòng)

雖然許多(duō)體(tǐ)外(wài)和(hé)臨床前體(tǐ♠")內(nèi)研究已經探索了(le)CBD對(duì)不(bù)同類型癌症的(de)抗腫瘤機(jī₩✘↓≈)制(zhì)，但(dàn)實際上(shàng)将CBD作(zuò)為(wèi)癌症治療的 >×↑(de)臨床試驗很(hěn)少(shǎo)。Kenyon J. e→<∞₩t al. 對(duì)從(cóng)119名癌症患者中收★≈≠集的(de)數(shù)據進行(xíng)了(le)常規分(fēn)析，★↕并報(bào)告說(shuō)，約92%的(de)實體(tǐ)瘤患者在接受合成CBD藥物(wù&↔∞ )治療後臨床症狀良好(hǎo)。改善包括腫瘤縮小(xi♣εǎo)和(hé)循環細胞數(shù)量減少(shǎo)，并且沒有(yǒu)發現(÷™φ&xiàn)明(míng)顯的(de)副作(zuò)用(yòng)。÷π‌≠

巴裡(lǐ)等人(rén)報(bào)道(dào)了(le)一(yī)名患有(yǒu)漿液性卵巢癌的(de)患者，他(tā)每晚用(yòn∑¶≠g)CBD油的(de)舌下(xià)滴劑治療兩個(gè)月(yuè)γδπ☆，并與含有(yǒu)扁桃酸的(de)苦杏仁片組合。患者的(de)随訪CT結果顯示雙側腫塊縮小(xi₹★ǎo)，盆腔淋巴結腫大(dà)。同樣，Sule-Suso et β↓al. 報(bào)道(dào)，根據CT掃±& "描，用(yòng)CBD油治療一(yī)名患有(yǒu)肺腺癌的(dφ↕e)老(lǎo)年(nián)患者一(yī)個×♥§(gè)月(yuè)，導緻左下(xià)葉腫塊幾乎完全消失，縱隔淋巴結顯著減少↓©β÷(shǎo)。這(zhè)些(xiē)不(bù)同類型癌症的(de)臨床病例提供了(le)令人(rén)信服的↓ (de)證據，證明(míng)CBD的(de)使用(yòng)對(duì)腫瘤患者有(yǒ©σ"∏u)顯著的(de)益處。CBD的(de)臨床實驗研究仍需進一(yī)步完善。

5、總結與前景

CBD在不(bù)同類型癌症中的(de)←$©抗腫瘤作(zuò)用(yòng)已引起廣泛關注，相(xiàng)關研究成果數(shù)量正在穩步增&"↓加。迄今為(wèi)止發表的(de)研究都(dōu)指出CBD具有(yǒ>γu)明(míng)顯的(de)抗腫瘤作(zuò)用(yòng)，其機(jī)制(zhì)包括誘導™&•$細胞周期停滞和(hé)自(zì)噬，促進細胞凋亡，調節血管生(shēng)成以及抑制(zhì)¥"腫瘤細胞遷移和(hé)侵襲。此外(wài)，CBD與其他(tā)藥物(wù)具有(yǒu)良好(hǎo)的&→≤π(de)協同作(zuò)用(yòng)，一(yī)些(xiē)臨床報(bào™")告顯示CBD被用(yòng)于治療癌症。本綜述中提出的(d♦γe)結果表明(míng)，CBD在治療癌症患者的(de)臨床應用(yòng)中具有(yǒu)非常有✘∑ β(yǒu)前途的(de)潛力。

CBD由于結構簡單、水(shuǐ)溶性差、生(shēng)物(wù)利用(yòng)度✔$÷低(dī)、抗氧化(huà)性和(hé)穩定性受到(dào)顯著抑制(zh₩'£ì)等原因，迫切需要(yào)進行(xíng)結構優化✔€(huà)，限制(zhì)了(le)其臨床應用(yòng)。已經證實，聚±™→φ合物(wù)合成、結構修飾和(hé)親水(shuǐ)基團的(de)引入可(kě)以增強↕←±™CBD的(de)抗氧化(huà)性能(néng)，并改善₩>其溶解性和(hé)滲透性。

雖然相(xiàng)關研究不(bù)多(duō₩✔∏)，但(dàn)這(zhè)無疑為(wèi)CB" D的(de)進一(yī)步體(tǐ)內(nèi)實驗研究和(hé)臨床應用(yòng)提供了(le>α®")參考，具有(yǒu)廣闊的(de)應用(yò÷☆×ng)前景。CBD的(de)抗腫瘤機(jī)制(zhì)似乎非常複✘"✔雜(zá)。需要(yào)更詳細和(hé)深入的(de)研究，為(wèi)推進C✔€BD的(de)臨床應用(yòng)提供更強有(yǒu)力的&>α(de)理(lǐ)論基礎。

不(bù)要(yào)盲目嘲笑(xiào)歐美(měi)的(de)大(dà)麻法規改革，别人(×♠Ωrén)也(yě)許隻是(shì)更尊重科(k₩φē)學而已。

文(wén)章(zhāng)轉自(zì)《漢麻CBD》公衆号